Novos Análogos da Etravirina como Potenciais Multialvos Frente à Coinfecção pelo HIV-1 e Mtbvoltar para a edição atual

O vírus da imunodeficiência humana (VIH ou HIV, em inglês), pertencente à fa¬mília Retroviridae do gênero Lentivirus, é o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA/AIDS), que permanece como um problema de saúde mundial. O estudo da replicação do HIV permitiu que fossem desenvolvidas diferentes classes de fármacos antirretrovirais, as quais agem em determinadas etapas do processo. Os inibidores da enzima transcriptase reversa (TR) são de extrema importância no combate a replicação viral, sendo integrantes do coquetel de primeira linha recomendado no Brasil e em outros países. Esses inibidores são divididos em três subclasses: os inibidores da TR nucleósídicos (ITRN); os inibidores da TR nucleotídeos (ITRNt) e os inibidores da TR não nucleosídeos (ITRNN), sendo que esta última inclui como representantes os fármacos etravirina (ETV) e rilpivirina (RPV), pertencentes a família das diaril pirimidinas, conhecida como DAPY. O interesse crescente nos ITRNN DAPY está relacionado ao fato destes fármacos exibirem um amplo espectro de atividade contra o tipo selvagem do vírus e o HIV-1 mutante; e serem a melhor opção para pacientes que exibem falha virológica com o uso dos medicamentos de primeira linha. No entanto, apesar dos esforços no desenvolvimento de fármacos que sejam capazes de tratar a infecção pelo HIV, um fator preocupante é a susceptibilidade dos pacientes soropositivos em adquirirem coinfecções, devido à imunossupressão causada pela AIDS, sendo a principal delas a tuberculose (TB). Para o tratamento da coinfecção HIV-TB é necessária a administração de muitos fármacos, concomitantemente, por um longo período, uma vez que a terapia para ambas as doenças é baseada em coquetéis medicamentosos. Esse aspecto é o mais desafiador, visto que ocorrem muitas interações medicamentosas, sobreposição de toxicidade e a não adesão a terapia, que tem aumentado os casos de resistência. Devido a esses fatores, torna-se necessária a busca de novos compostos com característica de multialvos, que possam tratar a coinfecção HIV-TB e apresentem uma menor toxicidade. Considerando os excelentes resultados dos ITRNN DAPY frente ao HIV-1 e a versatilidade de isatinas no desenvolvimento de novas moléculas com potencial atividade biológica frente ao HIV-1 e ao MTb, foi proposta a elaboração deste projeto. Com isso, o objetivo deste trabalho é a síntese e a avaliação antirretroviral e antimicobacteriana de dez novas moléculas, planejadas a partir da hibridação molecular do esqueleto DAPY, presente na etravirina, com hidrazonas obtidas a partir da junção da isatina com os fármacos anti-TB isoniazida e pirazinamida. Para a primeira parte dos híbridos empregou-se o esqueleto DAPY, que é característico dos ITRNN de segunda linha, como a ETV e a RPV. Como segundo fragmento farmacofórico foi proposta a inclusão da isoniazida e da hidrazina da pirazinamida, respectivamente, que são fármacos já utilizados no tratamento de pacientes com TB. Estes foram acoplados à molécula da isatina, que está presente numa diversidade de moléculas com potencial atividade anti-HIV e anti-TB. O anel 1,2,3-triazol foi utilizado como espaçador entre os fragmentos farmacofóricos, em substituição a um dos grupos arilas do esqueleto DAPY, já que essa mudança não acarreta relevantes alterações na atividade biológica. Para obtenção das moléculas finais propostas foi planejada uma síntese convergente com sete ou oito etapas reacionais. Até o momento foi possível sintetizar quinze intermediários, sendo seis inéditos. Cabe destacar que, todos os intermediários foram obtidos com rendimentos satisfatórios e bons graus de pureza.