Desenho in silico de pepti?deos inibidores do domi?nio de ligac?a?o ao receptor da protei?na Spike de SARS-CoV-2.voltar para a edição atual

A COVID-19, e? uma doenc?a infeciosa causada pelo SARS-CoV-2 - um coronavi?rus altamente transmissi?vel e patoge?nico, que emergiu no final de 2019 e iniciou a pandemia que atravessamos atualmente. De acordo com dados da OMS, desde o final do ano de 2019 ate? maio de 2021, foram registrados 150.989.419 milho?es de infectados, enquanto o nu?mero de mortes chegou a 3.173.576 milho?es. Apesar de existirem vacinas contra a COVID-19, alguns fatores como o surgimento de novas variantes, e a possibilidade de picos sazonais de COVID-19 mesmo apo?s a pandemia, levam a? necessidade de alternativas terape?uticas, uma vez que ainda na?o existem opc?o?es eficientes de intervenc?a?o farmacolo?gica. Um alvo de interesse e? a protei?na viral Spike, que atrave?s do seu domi?nio de ligac?a?o ao receptor (RBD) permite que o vi?rus interaja com a ce?lula hospedeira utilizando o receptor humano, a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Estudos indicam que durante a infecc?a?o por SARS-CoV-2 ha? um aumento na expressa?o da ACE2, fazendo com que o impedimento da interac?a?o Spike-ACE2 seja uma abordagem extremamente interessante Dada a necessidade de opc?o?es terape?uticas para a COVID-19, o presente projeto propo?e o desenvolvimento e otimizac?a?o in silico de pepti?deos terape?uticos capazes de inibir o RBD da protei?na Spike. Para a construc?a?o dos pepti?deos, sera? utilizada a estrutura da protei?na Spike em complexo com a ACE2, a partir da qual sera? isolada a regia?o contendo o pepti?deo da ACE2 responsa?vel pela interac?a?o com a Spike, e o RBD da protei?na viral. De posse desse sistema ligante-receptor, sera? implementada uma rotina de otimizac?a?o in si?lico da afinidade do pepti?deo da ACE2. Para tal, sera? utilizado o pacote pyRosetta para introduzir mutac?o?es no pepti?deo derivado da ACE2 de forma rando?mica, e a energia livre de ligac?a?o dos pepti?deos ao RBD sera? testada utilizando o me?todo de MMPBSA atrave?s do pacote MMPBSA.py, utilizando ensembles obtidos por Monte Carlo. Para garantir a otimizac?a?o da energia livre de ligac?a?o dos pepti?deos, sera? utilizado um algoritmo gene?tico seguindo as seguintes etapas de forma iterativa: Partindo de um grupo de pepti?deos derivados da ACE2, contendo mutac?o?es aleato?rias; i. os pepti?deos sera?o testados utilizando MMPBSA ii. aqueles que possui?rem valores de ??G desfavora?veis em relac?a?o ao pepti?deo selvagem sera?o eliminados iii. sera? realizada recombinac?a?o entre as populac?o?es de pepti?deos restantes e a introduc?a?o de novas mutac?o?es, criando uma nova gerac?a?o de pepti?deos e iniciando um novo ciclo de otimização. Apo?s a converge?ncia do algoritmo gene?tico, sera?o realizadas ana?lises das seque?ncias dos pepti?deos que obtiverem melhores valores de ?G. Tambe?m sera?o realizadas ana?lises estruturais com a finalidade de determinar a contribuic?a?o energe?tica das interac?o?es introduzidas pelas mutac?o?es. Ao fim do projeto, espera-se obter pepti?deos candidatos a inibidores da protei?na Spike, que sera?o testados nas etapas posteriores do projeto do orientador.