ESTUDO DO COMPORTAMENTO DINÂMICO DA ENZIMA CRUZAÍNA NAS FORMAS APO E COMPLEXADA COM INIBIDORES DO GRUPO 2-ACETAMIDOTIOFENO-3-CARBOXAMIDAvoltar para a edição atual

Neste trabalho, simulações por DM de 100ns foram realizadas, com o objetivo de estudar o comportamento dinâmico da enzima CRZ do T. cruzi em sua forma apo e complexada com cinco Inibidores da calsse 2-acetamidotiofeno-3-carboxamida. A partir dos resultados obtidos, pode-se concluir que os inibidores 1-5 ligam-se à CRZ via ligações de hidrogênio, principalmente, com os resíduos Gln19, Gly20, Ser64, Gly66, Leu67, Leu160, Asp161, Ser183 e Thr184. Dentre os resíduos apresentados, Gln19, Gly66, Leu67 e Asp161 se destacam, pois, ratificam os resultados descritos nos trabalhos de Wiggers e colaboradores e Hoelz e colaboradores (WIGGERS et al., 2013; HOELZ et al., 2015). As análises também sugerem que a compacidade da CRZ não sofre alterações significativas, mantendo a composição da estrutura secundária estável durante toda simulação, mesmo quando complexada com os inibidores 1-5. O estudo dos movimentos de alta amplitude e de baixa frequência da CRZ mostrou que a enzima, na forma apo, apresentou maior amplitude de movimentos na alça L3. No entanto, a interação dos inibidores 1-5 na CRZ promoveu uma mudança da amplitude e direção de movimento dessa mesma alça. Por meio da análise de correlação cruzada propõe-se que a interação dos inibidores 1-5 na CRZ foi capaz de diminuir os movimentos correlacionados da estrutura dessa enzima, incluindo as flutuações dos resíduos da tríade catalítica (regiões 1 e 5). Com a análise do mapa rede, pode-se sugerir que a interação dos inibidores 1-5 aumenta o número de comunidades presentes na hélice, que possui o resíduo Cys25 (resíduo catalítico), onde esse processo parece estar diretamente ligado à inibição enzimática. Além disso, pode-se propor que a energia livre de ligação dos inibidores 1-4 é um fator importante para a inibição competitiva da CRZ, onde uma energia mais negativa representa uma maior afinidade do inibidor pela enzima CRZ. Portanto, os resultados apresentados neste trabalho contribuem para um melhor entendimento do mecanismo de inibição da enzima CRZ, mediado por inibidores não-covalentes, auxiliando, dessa forma, o planejamento de novos agentes terapêuticos contra a doença de Chagas.