Desenvolvimento de novos análogos da delavirdina como potenciais Inibidores do HIV-1voltar para a edição atual

Os tratamentos recomendados para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) baseiam-se em uma combinação de fármacos antirretrovirais. Uma das principais classes de medicamentos são os Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNN) que apresentam elevada atividade antirretroviral, alta seletividade e toxicidade moderada. Um exemplo desta classe é a delavirdina (DLV), a qual exibe o núcleo indólico como um importante fragmento farmacofórico para a sua atividade anti-HIV-1. Analisando a estrutura química da da DLV, observa-se também a presença do grupo arilsulfonamida, que demonstrou importante papel na atividade antirretroviral de fármacos da classe dos inibidores de protease e nos inibidores do capsídeo do HIV-1. No entanto, a baixa barreira genética da DLV às mutações, pode induzir à resistência medicamentosa. Além disso, apesar dos excelentes resultados alcançados com o uso da DLV na terapia antirretroviral, ela foi descontinuada devido à alta quantidade de comprimidos necessária diariamente e severos efeitos adversos. Este fármaco também mostrou-se menos eficaz frente às cepas mutantes, quando comparado com os ITRNN disponíveis. Com isso, visando obter melhores perfis de resistência, os novos ITRNN devem ser projetados com estruturas flexíveis, para que as mutações pontuais não possam interromper suas interações com a bolsa de ligação ao fármaco. O objetivo deste trabalho é a síntese, caracterização e avaliação das atividades antirretrovirais e citotóxicas de novos potenciais ITRNN, baseados na estrutura química da DLV. Esses novos potenciais ITRNN foram planejados baseados em compostos que apresentem em sua estrutura química, importantes grupos farmacofóricos para a inibição do HIV-1, como a DLV e a isatina, amplamente explorada pelo nosso grupo de pesquisa e com comprovada atividade antirretroviral. Os novos compostos serão sintetizados através de uma rota sintética convergente, composta por seis etapas reacionais. Adicionalmente, serão realizados estudos de docking molecular para definir o modo de ligação dos ITRNN.