SÍNTESE DE DERIVADOS QUINOXALÍNICOS COM POTENCIAL ATIVIDADE ANTITUMORALvoltar para a edição atual

O núcleo quinoxalínico apresenta ampla gama de atividades farmacológicas, sendo considerada uma importante classe de compostos heterocíclicos no campo do desenvolvimento de fármacos. Esse núcleo, presente na estrutura de antibióticos como na equinomicina e na triostina A e seus derivados, apresenta também uma ampla atividade farmacológica como antibacteriana, antifúngica, antitumoral, antitubercular, antileishmanial, antimalarial, antidepressiva, e anti-inflamatória. Substâncias contendo o núcleo quinoxalínico podem ser ainda utilizadas como corantes, materiais eletroluminescentes, semicondutores orgânicos e também como agentes responsáveis pela clivagem do DNA. Embora poucos derivados quinoxalínicos estejam disponíveis para o uso clínico, estes são especialmente relevantes no desenvolvimento de agentes antitumorais. Nesse contexto, diversos compostos contendo o núcleo quinoxalínico foram desenvolvidos como possíveis agentes antitumorais tais como a cloroquinoxalina sulfonamida (CQS, NSC 339004) e o XK469 (NSC 697887) que são dois exemplos de quinoxalinas antineoplásicas que atuam inibindo a enzima topoisomerase. Além desses compostos, em 2019 o FDA aprovou o uso do Erdafitinibe (Balversa™) em casos específicos de carcinoma urotelial metastático (tipo mais comum de câncer de bexiga) em pacientes com alterações genéticas nos chamados receptores para o fator de crescimento fibroblático (FGFR) envolvidos em diversas funções vitais para o funcionamento e proliferação celular tais como crescimento e divisão celular durante o desenvolvimento e restauração tecidual. Nesse contexto, os derivados 6-cloro-2-quinoxalinilidrazônicos foram planejados estruturalmente aplicando-se o conceito de hibridação molecular que se fundamenta na combinação de grupamentos farmacofóricos presentes em diferentes substâncias bioativas, produzindo novas substâncias híbridas com melhores atividades biológicas, quando comparadas às substâncias das quais foram originadas. Dessa forma, a estratégia utilizada neste projeto foi propor a hibridação molecular entre o núcleo quinoxalínico, presente no Erdafitinibe, e a subunidade farmacofórica hidrazona, existente nos derivados 7-cloro-4-quinolinilidrazônicos, isonicotinil-N-acilidrazônicos e 2-piridil-N-acilidrazônicos. Além disso, diferentes substituintes foram introduzidos na subunidade aromática do grupamento hidrazônico com o objetivo de avaliar a influência desses grupos na atividade biológica. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos candidatos a agentes antitumorais e considerando a importância do anel quinoxalínico, assim como, a do grupamento hidrazônico nessa atividade, objetivamos neste trabalho a síntese e a avaliação farmacológica de uma nova série de derivados 6-cloro-2-quinoxalinilidrazônicos, tendo como material de partida a 2,6-dicloro-quinoxalina. Neste projeto objetiva-se especificamente: realizar a síntese e a purificação dos derivados 6-cloro-2-quinoxalinilidrazônicos; caracterizar a estrutura das moléculas através de métodos espectroscópicos e espectrométricos; avaliar o potencial antitumoral dos compostos sintetizados através da determinação da inibição in vitro do crescimento em linhagens de células tumorais através do método do MTT; avaliar a atividade citotóxica dos compostos selecionados frente a diferentes linhagens de células cancerosas. Até o presente momento, já foi concluída a síntese e a caracterização do intermediário 6-cloro-2-hidrazinilquinoxalina em quantidade suficiente para realizar a síntese de uma grande parte dos produtos finais. Além disso, nove derivados 6-cloro-2-quinoxalinilidrazônicos foram sintetizadas com êxito, sendo que desses, três já tiveram suas estruturas totalmente caracterizadas por RMN de 1H e 13C, espectrometria de massas e espectroscopia de infravermelho, e as demais ainda estão sendo caracterizadas. Como perspectivas de trabalho, espera-se que possamos dar continuidade a síntese e a caracterização dos derivados propostos e que posteriormente esses compostos sejam enviados para avaliação do potencial antitumoral e da atividade citotóxica frente a diferentes linhagens de células cancerosas.