NOVAS ABORDAGENS TERAPÊUTICAS NAS LEISHMANIOSES: POTENCIAL DE TRIAZÓIS E CUMARINAS SINTÉTICASvoltar para a edição atual

As doenças infecciosas parasitárias transmitidas por vetores continuam ameaçando milhões de pessoas no mundo, especialmente aquelas que vivem em países em desenvolvimento e áreas rurais. Doenças transmitidas por vetores, como as leishmanioses, possuem grande impacto na saúde pública, causando morbidades e mortalidade, e ainda sim, tendo poucos investimentos em diagnóstico e tratamento. Países tropicais e subtropicais estão entre os mais afetados pela doença, justamente pelo clima úmido que favorece a reprodução do flebotomíneo, o transmissor da doença. Leishmania infantum é o agente etiológico mais comum no Brasil da leishmaniose visceral, e Leishmania braziliensis é o agente comumente associado a leishmaniose tegumentar. A forma mais perigosa de leishmaniose é a visceral, sendo endêmica em muitas partes do mundo e, nas Américas, constituindo um importante problema de saúde pública. Dados do Ministério da Saúde indicaram, aproximadamente, 4.000 novos casos de leishmaniose visceral e 20.000 de leishmaniose tegumentar no Brasil, no ano de 2018. O tratamento das leishmanioses é feito com compostos antimoniais pentavalentes desde a sua introdução em 1912. No Brasil, o antimoniato de N-metilglucamina (Glucantime®) tem sido utilizado como a primeira droga de escolha. Fármacos como a anfotericina B e o isotiocianato de pentamidina são recomendados nos casos de intolerância ou resistência ao tratamento e devem ser administrados em ambiente hospitalar, o que limita sua aplicação. Devido aos fortes efeitos colaterais, a dificuldade de administração, a longa duração do tratamento e as vias de aplicação utilizadas, esses medicamentos apresentam limitações que reduzem a adesão dos pacientes ao tratamento. Assim, a quimioterapia para as leishmanioses têm sido objeto de estudo, com a finalidade de se encontrar novos agentes leishmanicidas com menores efeitos colaterais e ótima biodisponibilidade, utilizando-se extratos de plantas, compostos isolados, óleos essenciais ou composto sintéticos. Os triazóis são pares de compostos químicos isoméricos que contém em sua fórmula molecular dois átomos de carbono e três de nitrogênio. Compostos sintéticos, como os triazóis, possuem importância terapêutica devido ao seu amplo espectro de atuação, além de atuarem como excelentes quelantes para obtenção de complexos metálicos. O uso de compostos triazólicos para o tratamento das tripanossomíases é inovador e a viabilidade sintética para a produção de 1,2,3-triazóis, composto alvo deste projeto, deve-se a eficiência e baixo custo da metodologia adotada. Esses compostos são obtidos via reação click chemistry entre azidas e alcinos terminais, que é uma ferramenta poderosa para síntese e design de novos fármacos. Dessa forma, o presente projeto se propõe a avaliar o potencial leishmanicida de compostos triazólicos inéditos, sintetizados pela reação de click-chemistry. Os compostos triazólicos obtidos foram sintetizados no intuito de possuir elevada eficácia e baixa toxicidade, o que será um benefício para o público-alvo, pacientes portadores de leishmaniose e pacientes chagásicos, além de conservar características economicamente desejáveis, bem como facilidade de síntese e estabilidade química. Essas características ainda contribuem para adesão ao tratamento, devido a fácil administração, além de torná-lo mais acessível a locais distantes, beneficiando o público-alvo, que poderá retornar ao convívio social, impactando positivamente o aspecto social e econômico. Para avaliação das características de biodisponibilidade, farmacocinética e toxicidade, os compostos foram avaliados por meio de ferramentas de predição in silico, onde foram observados alguns compostos com parâmetros de biodisponibilidade e de farmacocinética desejáveis para drogas, além de baixa toxicidade. Estes compostos apresentaram características de química medicinal promissora que justificam a continuidade de estudos para verificação de eficácia leishmanicida e toxicidade in vitro.