Avaliação do efeito antiviral de moléculas naturais e sintéticas sobre vírus respiratórios de grande relevância clínicavoltar para a edição atual

Dada a emergência pandêmica e a ausência de um medicamento específico para SARS-CoV-2 a ser usado em larga escala, o reposicionamento de fármacos já utilizados na clínica tem sido uma estratégia bastante explorada. A Organização Mundial da Saúde (OMS) anunciou em 18 de março de 2020 o principal grande ensaio clínico global, Solidarity Trial, avaliando quatro opções terapêuticas imediatas a serem avaliadas frente a redução da mortalidade, da necessidade de ventilação mecânica e do tempo de internação promovidos pela infecção por SARS-CoV-2. São eles: Remdesivir (RDV), a combinação de Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) com ou sem Interferon-? (IFN-?), e a Cloroquina (CQ)/hidroxicloroquina (HCQ). O RDV atua sobre a polimerase viral e foi aprovado pelo FDA (U.S. Food & Drug Administration) para o tratamento da COVID-19, sendo indicado apenas como última linha de tratamento, devido aos relatos constantes de efeitos adversos. Outros análogos de nucleotídeo também já apresentaram atividade anti-SARS-CoV-2, por tanto essa classe de inibidores é interessante para ser explorada frente a este patógeno. A combinação LPV/RTV é inibidora da protease do HIV, que também é capaz de atingir a enzima ortóloga do CoV, a Mpro (3CLpro, main protease). No entanto, existem evidências de que outros inibidores da protease antirretroviral, já clinicamente aprovados, podem ligar-se de maneira mais eficiente a Mpro para inibir a replicação do SARS-CoV-2. Entre essas substâncias, o atazanavir (ATV). Em um estudo do nosso grupo, descrevemos que o ATV interage mais fortemente ao sítio ativo da Mpro do SARS-CoV-2 do que o LPV. O ATV bloqueou a atividade de Mpro em ensaios in vitro com diferentes tipos de células, mostrando que essa molécula, combinada ou não ao RTV, é capaz de inibir a replicação do SARS-CoV-2. A CQ e a HCQ (um análogo de CQ) são aminoquinolinas. A CQ é reconhecida por suas atividades antivirais e anti-inflamatórias, para reduzir a tempestade de citocinas pró-inflamatórias induzidas por vírus, além disso é usada no tratamento contra malária e doenças auto-imunes há mais de 50 anos. O mecanismo de ação dessas duas moléculas ainda não está totalmente elucidado. Estudos iniciais sugeriram que a CQ e a HCQ poderiam inibir o coronavírus através de uma série de etapas, sendo a HCQ ainda mais potente que a CQ propriamente dita. Além destas, a mefloquina (MF), outra quinolina anti-malárica, também já foi apontada como inibidora da replicação do SARS-CoV-2 in vitro, inclusive em estudos desenvolvidos pelo nosso grupo. Em 15 de outubro de 2020, o resultado do ensaio Solidarity foi divulgado apontando que essas moléculas apresentaram pouca ou nenhuma eficiência frente a COVID-19. Independentemente dos resultados com essas moléculas, os seus prováveis alvos de atuação são importantes para a inibição viral e a recuperação do indivíduo infectado, sendo assim, buscar outras moléculas que atuem nestes alvos é uma estratégia interessante do ponto de vista da infecção e sua patogênese. Sendo assim, este projeto foi formulado abrangendo os principais alvos para a inibição da replicação do SARS-CoV-2. Nele estão sendo realizados estudos utilizando moléculas já aprovadas para uso clínico, seus análogos e moléculas inéditas com o objetivo de ampliar o conhecimento básico e aplicado em relação aos mecanismos de inibição do SARS-CoV-2, além de contribuir para a obtenção de moléculas mais potentes e cada vez menos tóxicas frente ao tratamento COVID-19. As moléculas já selecionadas pelo grupo com atividade anti-SARS-CoV-2 também serão estudadas frente ao vírus influenza, um importante agente causador de 250 a 600 mil mortes anualmente. O influenza apresenta patogênese, sintomatologia e mecanismos de infecção semelhantes ao SARS, por isso é interessante a busca por moléculas que possam atuar sobre ambos os vírus, inclusive em um contexto de co-circulação na população, causando grande impacto no sistema de saúde.