Síntese e avaliação tripanomicida e mutagênica de nitroimidazóis substituídos voltar para a edição atual

A doença de Chagas é um sério problema de saúde pública. Endêmica em 21 países, ela é responsável por uma considerável morbidade e mortalidade atingindo cerca de 8 milhões de pessoas. Porém, tem se tornado uma doença grave mundialmente devido o aparecimento e o aumento de número de casos diagnosticados fora da área endêmica, como na América do Norte, Europa, Japão e Austrália. O tratamento da doença de Chagas depende do uso de apenas dois fármacos desenvolvidos na década de 1970, o nifurtimox (NF) um derivado nitrofurânico e benznidazol (BZ) um derivado 2-nitroimidazólico. Estas substâncias são efetivas somente no tratamento da fase aguda da doença, constituindo um sério problema na terapêutica, uma vez que, a maior parte dos casos é diagnosticada na fase crônica. Adicionalmente, a eficácia dos compostos varia de acordo com a área geográfica, devido às diferenças em suscetibilidade das diferentes cepas de T. cruzi aos fármacos. Além disso, a quimioterapia está associada a graves efeitos colaterais. A citotoxicidade e a genotoxicidade induzidas pelas substâncias podem limitar a dose e a duração do tratamento afetando adversamente a qualidade de vida e levando a risco de vida. Efeitos, a longo prazo, tais como, alterações do sistema imune e indução de malignidades provavelmente são devidos ao dano genético induzido pelo tratamento com o fármaco e/ou ao seu potencial tóxico, mutagênico, carcinogênico e promotor. Atualmente estima-se que menos de 1% das pessoas infectadas recebem tratamento devido à falta de evidencia robusta e políticas públicas de implementação. No Brasil, apenas o BZ é utilizado, e tais fatos justificam ainda mais a urgência na pesquisa e desenvolvimento de novas substâncias com atividade anti-chagásica. Nitroimidazol é uma das classes mais importantes frente a atividade tripanomicida devido a ampla e elevada ação. Esta característica se dá pelo grupo nitro ligado ao anel imidazólico porém, está associada também a toxicologia. Diversos grupos, inclusive o nosso busca a separação dessas duas atividades. Dando continuidade ao desenvolvimento de novos padrões moleculares para a DC, o objetivo deste trabalho é a síntese e a avaliação das atividades anti-T. cruzi e de citotoxicidade dos novos derivados 5-nitroimidazóis (1-8) e (18-20) e 2-nitroimidazóis (9-14) análogos do benznidazol. Cabe ressaltar que, a rota proposta para a síntese de ambos produtos é simples, sendo de grande relevância, já que estamos propondo substâncias para tratar doentes negligenciados. A avaliação nas formas amastigotas e tripomastigotas de T. cruzi e avaliação da citotoxicidade, mutagenicidade e genotoxicidade destes compostos, irão direcionar a contribuição destas substâncias para o perfil anti-chagásico. Neste sentido, espera-se que este trabalho contribua com a obtenção de substâncias promissoras com ação anti-T. cruzi. Até o momento foi possível alcançar a síntese dos derivados 1-8, os quais foram obtidos com bons rendimentos, os quais serão submetidos à avaliação biológica. Os intermediários 25-27, 33 e 34 também foram obtidos satisfatoriamente. As demais etapas sintéticas para a obtenção dos derivados finais (9-14) e (18-20) estão atualmente em curso.