Utilização de screening virtual para a identificação de novos imunossupressores aplicáveis ao transplante de fígadovoltar para a edição atual

O fígado é um órgão responsável pela realização de diversos processos fisiológicos tais como o metabolismo de macronutrientes e a degradação de xenobióticos, dentre outros. Todavia, a disfunção hepática é considerada um problema de saúde pública global, uma vez que aproximadamente 1 a 2 milhões de pessoas morrem todos os anos em virtude de doenças hepáticas. A evolução das doenças hepáticas para a condição conhecida como cirrose geralmente é associada a um mau prognóstico e nesses casos, o transplante ortotópico de fígado (TOF) é a única intervenção capaz de restabelecer a função hepática para pacientes que não apresentam melhora com as medidas gerais de suporte. O desenvolvimento de fármacos imunossupressores foi um fator importante para o aumento das taxas de sucesso dos transplantes hepáticos, visto que auxiliou na diminuição dos episódios de rejeição ao enxerto e aumentou a sobrevida dos pacientes. Entre os fármacos que são utilizados na indução e/ou manutenção da imunossupressão em pacientes transplantados, encontram-se os inibidores de calcineurina, os quais se destacam pelos seus potentes efeitos sobre a prevenção da rejeição ao enxerto. Apesar disso, eles apresentam uma diversidade de efeitos adversos. Assim, um dos maiores desafios da imunossupressão no transplante hepático é o desenvolvimento de novos fármacos com maior eficácia e uma quantidade reduzida ou branda de efeitos adversos. Portanto, o objetivo desse projeto é identificar potenciais inibidores da calcineurina através da metodologia de screening virtual (SV). Para a condução do SV, utilizamos a técnica de docking molecular, que permite uma análise detalhada quanto à interação entre as moléculas testadas e o alvo farmacológico. Outras vantagens dessa técnica incluem a economia de tempo, uma vez que é possível realizar o teste de um grande número de amostras em um curto espaço de tempo e a redução de gastos com o uso de reagentes e materiais consumíveis de laboratório. Os ensaios de docking molecular estão sendo conduzidos com o auxílio dos programas DockThor e Webina utilizando o modelo estrutural da calcineurina humana expressa em linfócitos (PDB ID: 4OR9). Além disso, selecionamos dois domínios da calcineurina, o LxVP e o PxIxIT, para avaliarmos as interações entre as moléculas testadas e a calcineurina, uma vez que essas regiões interagem com o fator nuclear de células T ativado (NFAT), cujo bloqueio resulta na imunossupressão. Com isso, iniciamos os ensaios de VS com aproximadamente 280 moléculas de origem natural e obtivemos valores de score entre -9,177 e 133,3 kcal/mol. A nossa perspectiva é aumentar o número de moléculas testadas e em seguida, fazer uma pré-seleção de moléculas candidatas (de acordo com o valor de score e com as suas propriedades físico-químicas) para avançar para etapas posteriores de predição in silico a fim de identificar as suas propriedades farmacocinéticas e espectros de atividades biológicas. Com isso, acreditamos que novas moléculas com potencial atividade imunossupressora sejam descobertas, as quais poderão contribuir, futuramente, para uma melhoria da qualidade de vida dos pacientes transplantados, bem como para a sua adesão ao tratamento.