Influência de linfócitos T no sistema nervoso central de camundongos BALB/c durante o desenvolvimentovoltar para a edição atual

O papel do sistema imunológico envolve não só o reconhecimento do próprio versus o não-próprio, inclui também a manutenção da homeostase e a integridade do organismo ao longo do desenvolvimento. Ao contrário dos demais sistemas, acreditava-se por décadas que o sistema nervoso central (SNC) não era responsivo à maquinaria imune periférica devido a aparente ausência de vascularização linfática e a organização anatômica do cérebro, onde as barreiras hematoencefálica, hematoliquórica e líquor-encefálica bloqueariam a passagem de células e mediadores imunes periféricos ao SNC. Pesquisas recentes mudaram essa visão do SNC como local de privilégio imunológico e demonstram que as células imunes inatas e adaptativas periféricas podem fornecer suporte homeostático ao SNC por meio de comunicação neuroimunes. Do mesmo modo, a descoberta de vasos linfáticos meníngeos também abriu novas percepções da interação entre o SNC e o sistema imunológico, sugerindo o SNC como um local ativamente regulado pela vigilância imunológica. Com esta nova visão sendo estabelecida, estudos ainda mais recentes buscam elucidar a complexidade dos mecanismos que permitem a comunicação entre as diferentes regiões do SNC com o sistema imune periférico em distintas etapas do desenvolvimento, tanto na homeostasia quanto nas doenças que envolvem o neurodesenvolvimento. Na homeostasia, o patrulhamento pelos linfócitos T é essencial para a proteção do SNC contra agentes patogênicos e, em indivíduos saudáveis, a presença dos linfócitos T também é essencial ao funcionamento do SNC. No desenvolvimento, os componentes do sistema imune possuem um papel significativo, uma vez que a ausência de linfócitos em camundongos SCID leva a prejuízo de funcionalidade neuronal em experimentos de enriquecimento ambiental. Interessantemente, camundongos SCID não apresentam aumento de neurogênese e melhora em testes cognitivos como os animais que possuem células T, o que aponta para a necessidade de célula T na proliferação e diferenciação neuronal. Os linfócitos são encontrados em áreas adjacentes ao espaço subaracnoide e plexo coroide quando o animal é submetido a testes cognitivos. Devido à proximidade do hipocampo com os ventrículos (onde se encontra o plexo coroide), acredita-se que a influência na neurogênese e diferenciação hipocampal venha através da IL-4 liberada pelos linfócitos T de fenótipo Th2. Outros estudos ainda demonstraram que camundongos com depleção de linfócitos T e B, mas não os apenas depletados de linfócitos B, apresentam prejuízos na neurogênese hipocampal, e que camundongos SCID recuperam tanto a neurogênese hipocampal quanto às habilidades cognitivas com a transferência de linfócitos T CD4+ (e não CD8+). Corroborando esses achados, recentemente o trabalho de Herz e colaboradores (2021) mostrou que a depleção de células T CD4 prejudicou a potencialização sináptica de longo prazo no giro denteado do hipocampo e levou a um déficit de memória em camundongos imunodeficientes, o que pôde ser restaurado com a reconstituição das células T CD4 do tipo selvagem, mas não por células T deficientes em IL-4, sendo o nocaute condicional de IL-4R? em neurônios de camundongos selvagens recapitulou déficits de memória. Já a pesquisa de Pasciuto e colaboradores (2020) demonstrou que a ausência da população de células T CD4 resultou em uma microglia suspensa entre um estado de desenvolvimento fetal e adulto, com defeitos resultantes na função de eliminação sináptica e comportamento normal do camundongo. A literatura ainda apoia que os linfócitos T que influenciam nas funções cognitivas estão nos espaços subaracnoides e o repertório imunológico dos linfócitos T encontrados nesses locais é controlado pelos linfonodos cervicais profundos, uma vez que a remoção cirúrgica dos linfonodos cervicais profundos resulta na imunidade desregulada dos linfócitos T meníngeos que se correlaciona com declínio cognitivo. Embora existam evidências que suportem uma interconexão entre o SNC e o sistema imune, ainda não é muito bem compreendida a complexidade dessa interação em diferentes etapas do neurodesenvolvimento, onde o padrão de refinamento da circuitaria neural é necessário para um correto desenvolvimento. Portanto, este projeto é indispensável para aprimorar a pesquisa e entender como o sistema imune atua no desenvolvimento do SNC, abrindo caminhos para o desenvolvimento de terapias e manipulações mais eficazes para doenças do neurodesenvolvimento como autismo e esquizofrenia.