Modificações Estruturais Visando a Melhoria da Solubilidade e da Farmacocinética de um Composto Líder 3-nitro-1,2,4-triazólico com Potente Atividade anti-Trypanosoma cruzivoltar para a edição atual

A doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana, é uma patologia causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi. Esta doença possui duas fases patológicas, a aguda e a crônica e ocorre endemicamente na América Latina, vetorizada por triatomíneos. Esta atinge cerca de 18 milhões de indivíduos, causando 50 mil mortes por ano e ameaçando outros 100 milhões de habitantes de áreas de risco. Além disso, é estimado que cerca de 300 mil novos casos da doença sejam gerados a cada ano. Dois compostos descobertos há mais de 50 anos, o nifurtimox e o benzonidazol, são os únicos fármacos usados na fase aguda desta patologia, porém apresentam inúmeros efeitos adversos. A fase crônica não tem qualquer tratamento efetivo. A pesquisa de inibidores da biossíntese de ergosterol (IBE) destaca-se na busca por novos fármacos ativos contra o T. cruzi, devido aos resultados experimentais favoráveis alcançados com a aplicação de IBEs usados como antifúngicos. Paralelamente, Papadopoulou e colaboradores mostraram que o núcleo 3-nitro-1,2,4-triazol possui excelente atividade contra o T. cruzi, promovendo maior potência e menor toxicidade in vitro, quando comparado ao 2-nitroimidazol e ao 1,2,4-triazol. Seguindo esta lógica, nosso grupo iniciou uma nova linha de substâncias 3-nitro-1,2,4-triazolicas, na qual foi desenvolvino um novo composto líder que ativa contra o T. cruzi na escala de picomolar, apresentando IC50 menor do que 0,00037 µM. Por outro lado, sua citotoxicidade às células de mamíferos foi muito baixa, com CC50 maior do que 1.600 µM, o que gera um índice de seletividade maior do que 4 milhões. Desta forma, a substância líder foi, ao menos, 3 mil vezes mais seletiva e mais que 4 mil vezes mais ativa que o benzonidazol. Assim, alterações nesta substância líder com o objetivo de gerar derivados ainda mais potentes e seletivos se mostra extremamente interessante, especialmente em modelo in vivo, onde a solubilidade da substância em meio aquoso é extremamente importante, considerando a via de administração oral. Por isso, estratégias para aumentar a solubilidade aquosa dessa classe de substâncias é de grande importância, uma vez que, por ser lipofílica e não apresentar grupos básicos ionizáveis em pH mais baixo, esta substância líder possui baixa solubilidade em água, conforme expressado pelo valor de solubilidade intrínseca calculado. Neste sentido, o objetivo deste trabalho consiste na síntese, caracterização e avaliação biológica de uma série de derivados triazólicos com potencial atividade antichagásica. Estes são divididos em nas séries 11a-c, 12a-c e 13a-c, as quais foram planejadas respeitando regras que preveem biodisponibilidade oral, com a característica da inclusão de grupamentos básicos à estrutura das moléculas, visando o aumento da solubilidade destas em meio aquoso, além de poder aumentar o volume de distribuição tecidual destas substâncias. A síntese das substâncias planejadas 11-13a-c será realizada em 4 ou cinco etapas. Esta se inicia na síntese dos núcleos aromáticos de interesse (14-16), através de reações de substituição nucleofílica aromáticas com a piperazina ou N-metilpiperazina nos brometos de arila correspondentes. Em seguida, 14-16 sofrem reação de acilação de Friedel-Crafts para formar 17a-f. Em seguida será realizada uma substituição nucleofílica com o 3-nitro-1,2,4-triazol, gerando os intermediários 18a-f. A reação para formação dos derivados finais 11-13a,b consiste na redução de 18a-f com tetra-hidroborato de sódio (NaBH4). Finalmente, os derivados 11-13c são obtidos pela metilação de 11a-c com iodeto de metila. Vale ressaltar que estar reações já são de domínio do nosso grupo de pesquisa e que já dispomos de todos os reagentes para a sua correta execução. A avaliação anti-T. cruzi e os testes de citotoxicidade serão realizados pelo Centro de Pesquisas René Rachou/Fiocruz - MG. O modelo de avaliação anti-T. cruzi é intracelular, sendo realizado em células de fibroblasto de camundongos L929. A perspectiva deste projeto é o desenvolvimento de novos protótipos candidatos a fármaco antichagásico para as fases aguda e crônica da doença, atráves de estudos futuros de atividade e toxicidade in vivo.