Derivados ureido-benzamidas como potenciais inibidores da proteína tirosina cinase BCR-ABLvoltar para a edição atual

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é caracterizada pela presença de um cromossomo anormal denominado Philadelphia (Ph). A existência deste cromossomo faz com que o organismo expresse uma proteína híbrida BCR-ABL, e esta apresenta a atividade da tirosina cinase de forma anormal, sendo responsável pela patogênese da doença. O mesilato de imatinibe foi o primeiro representante da classe dos inibidores de tirosina cinase (ITC) BCR-ABL para o tratamento da LMC. No entanto, o aparecimento recorrente de resistências tem desafiado o tratamento com o uso destes inibidores. Este fato resultou no desenvolvimento de novos inibidores conhecidos como a segunda geração dos “tinibes”, tendo como representantes o nilotinibe, dasatinibe e bosutinibe. O ponatinibe, um ITC BCR-ABL de terceira geração, é o único capaz de contornar a mutação T315I presente no domínio da BCR-ABL1; contudo, os efeitos colaterais severos limitam o seu uso. Na busca por novos ITC, Park e colaboradores realizaram estudos que demonstraram que o nocodazol e derivados contendo o grupo ureia induzem apoptose em células de leucemia linfoide crônica (LLC), e os resultados dos estudos demonstraram potência submicromolar em ensaios enzimáticos para LMC, incluindo a formas mutante resistente. Diante deste cenário, neste projeto pretende-se realizar a síntese e a avaliação de dez novos derivados contendo o grupo ureia. A metodologia proposta para a obtenção dos compostos-alvo consiste em uma síntese convergente com três ou quatro etapas reacionais. Até o momento foram obtidos os intermediários 9 e 16a. A metodologia escolhida para a obtenção do intermediário 9 foi bem-sucedida. No entanto, apesar da obtenção do intermediário 16a gerar o resultado esperado, observou-se um baixo rendimento e dificuldades para purificação. Os intermediários 11 e 12 não foram obtidos com sucesso. Novas metodologias estão em curso na obtenção dos intermediários 11, 12 e 16a, porém ainda sem resultados para compor o relatório. Cabe destacar que, o andamento das etapas do projeto está no prazo estabelecido e de acordo com o cronograma inicialmente proposto.