Estudo de Caracterização do Perfil Farmacocinético do Benznidazol no Tratamento de Pacientes com Doença de Chagas Crônica Indeterminadavoltar para a edição atual

Justificativa e Relevância: A doença de Chagas (DC) possui alta morbimortalidade. O tratamento com o benznidazol (BZ) é capaz de curar pacientes na fase aguda e tem efeitos benéficos para pacientes na fase crônica. Porém, o BZ apresenta eventos adversos (EAs) que causam a interrupção do tratamento em cerca de 30% dos casos. A farmacocinética do BZ em uso crônico em pacientes com DC no Brasil é pouco conhecida. Considerando o cenário epidemiológico, a importância dos EAs no abandono do tratamento e a falta de estudos da farmacocinética do BZ em uso crônico, há necessidade de mais estudos sobre o tema. Objetivos: Caracterizar a farmacocinética do BZ fabricado no Brasil administrado em doses múltiplas a pessoas com DC crônica na forma indeterminada conforme idade, sexo e ocorrência de EAs. Metodologia: Este estudo é unicêntrico, não-controlado, sem mascaramento, aprovado pelo CEP do INI (4.777.595), no qual foram incluídos pacientes com DC crônica na forma indeterminada entre 18 e 70 anos, de ambos os sexos e que não possuíssem contraindicação ao uso de BZ. A intervenção foi tratamento com 300 mg/dia de BZ por 60 dias. Para a farmacocinética, foram realizadas dosagens pré-dose e curva pós-dose no primeiro (V2) e no 150 dia (V4) de tratamento. Nos dias 7, 30 e 60 também foram realizadas coletas para dosagens pré-dose. As concentrações plasmáticas do BZ foram determinadas por técnica de cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em série. A análise de farmacocinética foi realizada pelo software Phoenix WinNonlin® 8.3 da Certara. Os parâmetros estudados foram concentrações plasmáticas máxima (Cmáx) e mínima (Cmin), tempo no qual ocorre o Cmáx (Tmáx), área sob a curva de concentração vs. tempo (ASC) e tempo de meia vida plasmática (T1/2). Os EAs foram avaliados nas visitas de 7, 15, 30 e 60 dias de tratamento e com 2 meses após término do tratamento. Resultados: Foram analisados dados de 24 participantes (35-70 anos; 14 mulheres). Os parâmetros obtidos na V2 foram: Cmáx=2589±475 ng/mL; Tmáx=2,9±1,3 h e ASC[0-6]=11480±2629 h*ng/mL, e na V4 foram: Cmáx SS=8208±1647 ng/mL; Tmáx=2,4±1,2 h; ASC[0-6]=43942±8809 h*ng/mL. Após dose única, o Cmáx foi 32% maior (P=0,00008) e o ASC[0-6] foi 41% maior (P=0,00012) entre mulheres. Após doses múltiplas (V4), não houve diferença entre os sexos. A diferença entre os sexos observada na V2 foi relacionada a diferença de peso entre os sexos, já que quando Cmáx e ASC[0-6] foram corrigidos pela dose normalizada pelo peso a diferença entre os sexos deixou de ser significativa. Em relação à idade, na V2 o ASC[0-6] corrigido pela dose administrada apresentou valor médio 14,5% maior no grupo com menos de 60 anos em relação ao grupo com 60 anos ou mais (P=0,03) e o Tmáx teve retardo de aproximadamente 36% no grupo com menos de 60 anos (P=0,004). Estes achados não se repetiram na V4. O T1/2 apurado após o uso crônico do BZ durante 60 dias foi cerca de 60% maior do que o observado após administração em dose única. Em relação a EAs, 87% dos pacientes descreveu algum EA. Os EAs foram mais frequentes em mulheres que em homens (p=0.03), mas não houve diferença na ocorrência de EAs entre pessoas com mais ou menos de 60 anos. Não houve diferença entre os valores médios de Cmin entre pacientes com e sem EAs. Conclusão: Os parâmetros farmacocinéticos do BZ apresentaram diferença entre os sexos e idade após dose única, sendo a diferença entre os sexos relacionado à dose corrigida pelo peso do participante. O uso crônico do BZ parece favorecer aumento no seu tempo de meia-vida. Houve maior ocorrência de EAs no sexo feminino, mas não entre pacientes mais idosos. Não houve diferença na Cmin entre pacientes que apresentaram ou não algum EA. Perspectivas: Para o próximo ano, esperamos terminar a inclusão de pacientes no estudo, seu tratamento e seguimento, análise de farmacocinética e a análise estatística. Também pretendemos submeter artigo científico para revista internacional com alto índice de impacto.