Papel de Cav-1 na regulação da resposta inflamatória de células epiteliais pulmonares infectadas por SARS-CoV-2voltar para a edição atual

A Caveolina-1 (Cav-1) é uma proteína fundamental para a formação de cavéolas, que são invaginações da membrana plasmática e que constituem um tipo de jangada lipídica (lipid raft). Os lipid rafts compartimentalizam proteínas, como receptores e moléculas regulatórias, funcionando como plataformas de organização da sinalização intracelular. As cavéolas distinguem-se de outros lipid rafts pela presença de Cav-1. Essa proteína é capaz de regular diversas proteínas celulares através do domínio de arcabouço de caveolina (caveolin scaffolding domain – CSD), o qual interage motivos conservados de ligação à caveolina (caveolin binding motif – CBM) presentes em diversas proteínas celulares. O CBM está frequentemente inserido em regiões críticas ou catalíticas destas proteínas, provocando a inibição das proteínas quando ligadas à Cav-1 (Okamoto et al., 1998). Entre estas proteínas, muitas atuam na sinalização intracelular, como a PKA, PKC, proteínas da família Src, o receptor de EGF (EGFR) e a sintase de óxido nítrico endotelial (eNOS) e, assim, a caveolina é capaz de modular vários processos celulares, como proliferação celular (Bernatchez, 2020), senescência celular (Volonte & Galbiati, 2020), fibrose (Gvaramia et al., 2013) e resposta inflamatória (Bucci et al., 2000, Medina et al., 2006, de Almeida, 2017, He et al., 2022). Sendo assim, Cav-1 também é capaz de regular processos celulares fundamentais para a infecção de diversos patógenos (Machado et al., 2012), incluindo diversos vírus (Xing et al., 2020). Cav-1 também modula a resposta inflamatória em diversos modelos experimentais, regulando a síntese de citocinas (Wang et al., 2006a), de óxido nítrico (Bucci et al., 2000), de produção de colágeno e outras proteínas de matriz extracelular (Tourkina et al., 2005, Delgaldo et al., 2008, Tourkina et al., 2008, Tourkina et al., 2011, Wang et al., 2006b). Enquanto muitos estudos demonstram um papel anti-inflamatório de Cav-1 na resposta inflamatória de monócitos, macrófagos, neutrófilos e fibroblastos, Cav-1 pode apresentar um efeito pró-inflamatório em células endoteliais e epiteliais (Tiruppathi et al., 2007, Lv et al., 2010). A resposta inflamatória de células epiteliais é crítica para o desenvolvimento de Covid-19, visto que essas são o alvo inicial do SARS-CoV-2 e exibem a maior positividade de infecção (Rendeiro et al., 2020). Uma resposta intensa de produção de citocinas é associada com a gravidade da Covid-19, fazendo-se necessário buscar pela compreensão dos mecanismos que regulam essa resposta. Além da vasta literatura sobre mecanismos de regulação de Cav-1 sobre a resposta inflamatória, trabalho do nosso grupo demonstrou que a infecção viral e a resposta inflamatória deflagrada pela infecção por SARS-COV-2 são inibidas por simvastaina, um inibidor da síntese de colesterol, em parte pelo menos, devido à destruição de lipid rafts e o deslocamento de ACE2, o receptor de SARS-CoV-2, destes domínios de membrana para membranas mais fluidas (Teixeira et al., 2022). Sendo assim, acreditamos ser importante explorar os efeitos que Cav-1 e cavéolas podem exercer sobre a resposta inflamatória durante a infecção por SARS-CoV-2 e, em particular, em células epiteliais. Com este projeto pretendemos contribuir com a geração de informação original neste campo de pesquisa e com a formação de profissional na pesquisa científica.