Síntese e avaliação leishmanicida de derivados pirimidínicos contendo núcleos heterocíclicos nitrogenadosvoltar para a edição atual

I- OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS A leishmaniose é considerada uma das doenças mais negligenciadas do mundo, havendo poucos medicamentos disponíveis para uso clínico [1]. Os fármacos hoje utilizados apresentam alta toxicidade e diversos problemas colaterais são relatados, o que dificulta a continuidade do tratamento. Nesse contexto, o nosso grupo de pesquisa tem trabalhado no desenvolvimento de novas substâncias com potencial atividade leishmanicida. Em trabalhos prévios do grupo, observou-se que diversas substâncias contendo anéis heteroaromáticos nitrogenados de 6 membros apresentaram atividade in vitro. Neste sentido, o presente trabalho visa dar continuidade aos estudos do grupo na busca por moléculas mais ativas frente ao ao L. amazonensis e L. braziliensis. O objetivo desse projeto é a síntese de derivados hidrazônicos e acilidrazônicos contendo o núcleo heterocíclico pirimidina em sua estrutura, para posterior avaliação leishmanicida frente a formas do L. amazonensis e L. braziliensis. Como forma de dar continuidade a um bem-sucedido estudo no campo de doenças negligenciadas serão elaborados derivados adicionais aos anteriormente publicados por nosso grupo de pesquisa [2, 3], como forma de se complementar os estudos anteriores e realizar um estudo da relação estrutura-atividade destes compostos. III- METODOLOGIA Com o objetivo de se sintetizar a série de compostos hidrazônicos desejada, será utilizado como material de partida o reagente comercial 2-hidrazinil-pirimidina, que será submetido a reações de acoplamento com diversos aldeídos aromáticos e heteroaromáticos, em meio etanólico e temperatura ambiente ou por aquecimento em refluxo. Para a síntese dos derivados acilidrazônicos será usado o ácido 2-pirimidinocarboxílico, que passará por reações de esterificação com cloreto de tionila e metanol. Em seguida, serão feitas reações de substituição nucleofílica com hidrato de hidrazina para obter as acilidrazinas correspondentes. As acilidrazonas finais serão obtidas através de reações de acoplamento com diversos aldeídos aromáticos e heteroaromáticos funcionalizados, de forma análoga à reação proposta para obtenção da série de compostos hidrazônicos. Este projeto visa dar continuidade a um estudo realizado por nosso grupo de pesquisa, que desenvolveu 6 dos derivados hidrazonicos e 9 dos derivados acilidrazonicos descritos no esquema 1, e os submeteu para testes de atividade leishmanicida. Os resultados se mostraram tão promissores que foram publicados na revista European Journal of medicinal Chemistry (fator de impacto 4,8) [3]. Neste estudo publicado os derivados mais ativos de ambas as series foram compostos heteroaromáticos, obtidos a partir de aldeídos heterocíclicos. Desta forma o intuito deste projeto é dar continuidade a este trabalho, explorando as atividades de outros derivados, com especial atenção para a realização de testes biológicos de uma série de compostos heteroaromáticos mais abrangente. Todas as substâncias obtidas serão testadas frente a cepas do L. amazonensis e L. braziliensis em colaboração com o Departamento de Parasitologia, Microbiologia e Imunologia da Universidade de Juiz de Fora, sob coordenação da Dra. Elaine Coimbra. Além disso, serão realizados estudos sobre o mecanismo de ação e propriedades físico-químicas e farmacocinéticas in silico dos compostos mais ativos, possibilitando ao grupo estabelecer a relação da estrutura e a atividade (SAR) dessas substâncias. IV- CRONOGRAMA O cronograma de atividades a serem desenvolvidas em dois anos está apresentado a seguir: Revisão Bibliográfica –1 ao 12 Bimestre Síntese e Caracterização dos derivados hidrazônicos – 2 ao 6 Bimestre Síntese e Caracterização dos intermediários acilidrazinas – 3 ao 5 Bimestre Síntese e Caracterização dos derivados acilidrazônicos – 5 ao 9 Bimestre Avaliação leishmanicida das substâncias sintetizadas – 4 ao 10 Bimestre Relatório Parcial – 6 e 12 Bimestre Elaboração de artigos científicos e/ou depósito de patentes – 10 ao 12 Bimestre V- BIBLIOGRAFIA [1] WHO, Fact sheet on leishmaniasis. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/leishmaniasis, 2022 (Acessado em 03 de Abril de 2022). [2] M.V.N. de Souza, E.S. Coimbra, L.M.R. Antinarelli, M.A. Crispi, T.C.M. Nogueira, A.C. Pinheiro. ChemMedChem, 13 (2018) 1387-1394. https://doi.org/10.6026/97320630011073. [3] E. S. Coimbra, M. V. N. de Souza, M. S. Terror, A. C. Pinheiro, J. T. Granato, Eur. J. Med. Chem. 184 (2019) 111742. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111742.