Planejamento, síntese e avaliação biológica de derivados benzotiazólicos, uma potente classe de compostos contra o M. tuberculosis, e seus análogos estruturaisvoltar para a edição atual

1. OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS O interesse contínuo de nosso grupo de pesquisa1 na química biológica e estrutural de compostos heteroaromáticos, especialmente derivados hidrazônicos2-3 e acilidrazônicos4, resultou na obtenção de derivados benzotiazólicos preparados a partir do material de partida 2-hidrazinilbenzotiazol. As atividades biológicas desta série específica de compostos tem chamado atenção da comunidade cientifica em anos recentes, sendo a estrutura de vários desses derivados relatada na literatura5. Foram também relatados resultados de testes in vitro contra células neoplásicas6, e um estudo mais recente sobre a química estrutural e anti-tumoral de tais compostos7 indicou fortes efeitos antiproliferativos nas células tumorais e efeitos citotóxicos nos fibroblastos. Estes resultados, aliados a atividade antimicobacteriana apresentada pelo núcleo benzotiazólico em estudos recentes, despertaram nosso interesse em identificar novos alvos terapêuticos 2-arilideno-hidrazinobenzotiazólicos como potenciais protótipos de fármacos tuberculostáticos. Com o objetivo de se investigar a contribuição farmacofórica do nucleo 2-piridínico na atividade obtida pelo composto mais ativo anteriormente obtido, modificações estruturais foram introduzidas, com o intuito de se avaliar como o efeito eletrônico dos substituintes poderia influenciar o perfil tuberculostático da série de hidrazonas obtida. Outra etapa deste projeto visa analisar a importância do nucleo benzotiazólico. Modificações estruturais foram introduzidas pela substituição isostérica do enxofre presente na estrutura deste núcleo por um oxigênio e por um nitrogênio dissubstituido, presentes nas estruturas dos anéis benzoxazólico e benzoimidazólico, respectivamente. Isso tem por objetivo investigar a contribuição farmacofórica deste elemento no perfil de inibição obtido por esta serie de compostos. Tem-se como objetivo final a obtenção de compostos análogos aos mais ativos dentre todas as séries obtidas anteriormente, tendo uma substituição por cloro no anel fundido correspondente, visando a comparação dos perfis de atividade de derivados hidrazônicos que apresentem similaridade estrutural, e a identificação de novos alvos moleculares úteis para a identificação de novos protótipos de fármacos tuberculostáticos. 2. METODOLOGIA A primeira etapa deste projeto consiste em um estudo mais aprofundado a respeito das atividades anteriormente obtidas, para que se tenha condições de elaborar um estudo de estrutura atividade para estas substâncias. Desta forma foi utilizado como ponto de partida o derivado que apresentou maior atividade na série sintetizada, um derivado piridinico. Em função da substância mais promissora ser um derivado heterocíclico, diferentes aldeídos heteroaromáticos foram selecionados para este estudo. Os compostos planejados serão sintetizados de forma análoga aos compostos já obtidos. Este estudo prevê também investigar a contribuição farmacofórica do nucleo benzotiazólico nas atividades obtidas para as substâncias. Neste sentido este núcleo será substituido pelos núcleos oxazólicos e benzimidazólicos. 3. CRONOGRAMA Revisão Bibliográfica - Bimestres 1 ao 12 Síntese e caracterização dos compostos benzotiazólicos – Bimestres 2, 3, 5, 6, 8, e 9. Síntese e caracterização dos compostos oxazólicos – Bimestres 5 ao 7 Síntese e caracterização dos compostos benzimidazólicos – Bimestres 5 ao 10 Avaliação farmacológica dos compostos sintetizados – Bimestres 4 ao 9 Relatório parcial – Bimestres 6 e 12 Elaboração de artigos científicos e/ou depósito de patentes – Bimestres 10 ao 12 REFERÊNCIAS 1. Síntese de substâncias no combate a doenças tropicais. www.sscdt.org 2. Gomes, L.R.; Low, J.N.; Rodrigues, et al. Acta Crystallographica. Section C, Crystal Structure Communications, 2013, 69, 920-926 3. Rodrigues, F.A.R.; Bomfim, I.S.; Cavalcanti et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (Print), 2014, 24, 934-939 4. Rodrigues, F.A.R.; Oliveira, A.C.A.; Cavalcanti, B.C. et al. Scientia Pharmaceutica, 2014, 84, 21-28 5. Nogueira, A.F.; Vasconcelos, T.R.A.; Wardell, J.L. et al. Zeitschrift für Kristallographie, 2011, 226, 846-860 6. Lindgren, E.B.; De Brito, M.A.; Vasconcelos, T.R.A. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 86, 12-16. 7. Katava, R.; Paveli?, S.K.; Harej, A. Et al. Structural Chemistry, 2017, 28(3), 709-721