Regulação neuroimune mediada por ácidos graxos de cadeia curta produzidos pela microbiota intestinal sobre alterações de memória da Doença de Alzheimervoltar para a edição atual

A microbiota intestinal tem sido amplamente reconhecida como um importante regulador da imunidade do hospedeiro. Além disso, evidencias recentes indicam que a microbiota intestinal desempenha um papel central na regulação do desenvolvimento e da função cerebral, com consequente influência sobre o comportamento. Entretanto, a compreensão das vias que medeiam o eixo de comunicação bidirecional intestino-cérebro permanece por ser determinada. Entre os possíveis mecanismos que proporcionam esta comunicação, os ácidos graxos de cadeia curta (short-chain fatty acids – SCFAs – acetato, propionato e butirato) produzidos pela microbiota têm sido considerados importantes moduladores deste eixo e constituem os fatores mais comumente estudados com enorme potencial terapêutico para diversas doenças. Níveis reduzidos de SCFAs foram encontrados no conteúdo fecal de pacientes afetados por doenças cuja fisiologia cerebral e o comportamento estão comprometidos e diversos estudos pré-clínicos e clínicos já têm demonstrado que alterações nos níveis de SCFAs estão associados à doença de Alzheimer (DA), a qual acomete 60 a 70 por cento dos mais de 50 milhões de pacientes com demência no mundo. Devido a sua fisiopatologia complexa, ainda não há tratamentos capazes de frear a progressão da DA, o que aumenta a urgência no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Uma vez que alterações linfocitárias desempenham um papel importante no processo neurodegenerativo da DA, neste projeto buscaremos avaliar as alterações comportamentais induzidas pelos oligômeros do peptídeo beta-amiloide, principais toxinas envolvidas na patogenia da DA, em animais imunodeficientes. Além disso, dado que os SCFAs exercem funções centrais na imunorregulação, avaliaremos se o efeito dos SCFAs sobre o comportamento é dependente de linfócitos T. Para isso, utilizaremos a administração intracerebroventicular de oligômeros do peptídeo beta-amiloide para a indução do modelo animal da DA em animais que não expressam a enzima RAG, suplementação com SCFAs e transferência adotiva de linfócitos T e diferentes testes comportamentais para avaliar alterações de comportamento do tipo ansioso e de memória. O uso de animais para experimentação foi aprovado pela CEUA-IOC e todas as abordagens experimentais seguirão padrões éticos nacionais e internacionais. Os resultados obtidos com o desenvolvimento deste projeto podem fornecer novas abordagens com potencial translacional para prevenção e terapia da DA.