Utilização de screening virtual para a identificação de novos imunossupressores aplicáveis ao transplante de fígadovoltar para a edição atual

O fígado é um órgão responsável pela realização de diversos processos fisiológicos tais como o metabolismo de macronutrientes e a degradação de xenobióticos, dentre outros. Todavia, a disfunção hepática é considerada um problema de saúde pública global, uma vez que aproximadamente 1 a 2 milhões de pessoas morrem todos os anos em virtude de doenças hepáticas. A evolução das doenças hepáticas para a condição conhecida como cirrose geralmente é associada a um mau prognóstico, especialmente se essa for caracterizada como descompensada. Nesses casos, o transplante ortotópico de fígado (TOF) é a única intervenção capaz de restabelecer a função hepática para pacientes que não apresentam melhora com as medidas gerais de suporte. O desenvolvimento de fármacos imunossupressores é um fator importante para o aumento das taxas de sucesso dos transplantes hepáticos, visto que auxilia na diminuição dos episódios de rejeição ao enxerto e aumento da sobrevida dos pacientes. Atualmente, existem diversos fármacos que são utilizados na indução e/ou manutenção da imunossupressão em pacientes transplantados, como a classe dos inibidores de calcineurina. Esses se destacam pelos seus potentes efeitos sobre a prevenção da rejeição ao enxerto devido ao bloqueio da ativação de células T. Apesar de sua utilização ser bem sucedida na prevenção à rejeição ao enxerto, os inibidores de calcineurina apresentam uma diversidade de efeitos adversos. A insuficiência renal crônica, por exemplo, é observada em até 20% dos pacientes transplantados em um período de até 5 anos pós-transplante, o que torna necessária a diminuição das doses do fármaco ou até mesmo a sua suspensão. Assim, um dos maiores desafios da imunossupressão no transplante hepático é o desenvolvimento de novos fármacos com maior eficácia e uma quantidade reduzida ou branda de efeitos adversos. Portanto, o objetivo desse projeto é identificar potenciais inibidores da calcineurina através da metodologia de screening virtual (SV). Para a condução do SV será utilizado o programa de docking molecular DockThor, o qual permitem uma análise detalhada quanto à interação entre as moléculas testadas, as quais serão adquiridas através do banco de dados ZINC15, e o alvo-farmacológico, no caso, a proteína calcineurina. Entre as vantagens quanto à implementação desta técnica estão a economia de tempo, uma vez que é possível realizar o teste de um grande número de amostras em um curto espaço de tempo e a redução de gastos com o uso de reagentes e materiais consumíveis de laboratório. Após a realização do SV será feita uma pré-seleção de moléculas candidatas de acordo com o valor de score obtido no docking molecular e com as suas propriedades físico-químicas. Essas moléculas candidatas seguirão para posteriores etapas de predição in silico visando à obtenção das suas propriedades farmacocinéticas e espectros de atividades biológicas, além de testes de inibição da proliferação de linfócitos in vitro. Com isso, acreditamos que novas moléculas com potencial atividade imunossupressora sejam descobertas, as quais futuramente poderão contribuir para uma melhoria da qualidade de vida dos pacientes transplantados, bem como para a sua adesão ao tratamento.