Planejamento, síntese e avaliação de novos derivados 3-nitro-1,2,4-triazólicos como possíveis agentes anti-T. cruzi.voltar para a edição atual

A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi (Tc), afeta entre 6-7 milhões de pessoas no mundo. A quimioterapia para esta doença não é satisfatória, uma vez que os dois únicos fármacos utilizados para o tratamento, nifurtimox e benzonidazol (BZD) apresentam inúmeros efeitos adversos e eficácia bastante limitada na fase crônica tardia da doença. Estudos sobre inibidores da biossíntese de ergosterol (IBE) que atuam na enzima CYP51, tais como o posaconazol (PCZ) têm apresentado resultados bastante relevantes, em especial os que envolveram o PCZ, fármaco este que apresenta o núcleo 1,2,4-triazol. PCZ foi capaz de promover a cura de animais infectados nas fases aguda e crônica, mas recentemente os resultados mostraram falha nos testes clínicos. Uma hipótese é que a baixa biodisponibilidade oral do PCZ em humanos tenha comprometido a sua eficácia, o que pode ser explicado pela sua violação à regra dos 5 de Lipinski. Além disso, o custo sintético para o PCZ é bastante elevado, comprometendo a sua utilização para uma doença negligenciada. Considerando que a cadeia lateral do posaconazol é a principal responsável por essas violações dos descritores de Lipinski, em trabalho ainda não publicado do nosso grupo de pesquisa, foi desenvolvida uma série de derivados do posaconazol estruturalmente mais simples, com alterações na cadeia lateral visando acabar com essas violações e também diminuir o custo sintético. Essas alterações foram feitas através da inclusão de grupos fenoxilas provenientes de fenóis de baixo custo e que mimetizam o início das cadeias laterais de alguns IBEs mais ativos contra o Tc. Todos os derivados se mostraram mais potentes do que o benznidazol (IC50 = 3,8 µM) e o fluconazol (IC50 = 47,0 µM) contra Tc. Embora os IBEs apresentem, em sua maioria, a presença do anel difluorbenzeno, trabalhos recentes mostram que a sua substituição pelo anel fenilbenzeno é altamente benéfica para a atividade. Paralelamente, a literatura mostra que o benzonidazol, um fármaco 2-nitroimidazólico, também pode agir na enzima CYP51 através de inibição irreversível desta enzima, porém com baixa afinidade, o que abre a possibilidade de inclusão de nitroazóis como inibidores desta enzima. Mais recentemente, pesquisas demonstraram que o núcleo 3-nitro-1,2,4-triazol promove maior potência anti-Tc e menor toxicidade quando comparado ao 2-nitroimidazol. Além disso foi demonstrado que 3-nitro-1,2,4-triazois atuam tanto na enzima nitroredutase quanto na CYP51, o que é de especial interesse uma vez que a atuação em múltiplos alvos pode evitar o desenvolvimento de resistência parasitária, além de terem aplicação em um maior espectro de cepas deste parasito. Desta forma, o objetivo deste projeto é o desenvolvimento de novos derivados 3-nitrotriazólicos planejados com base no grupamento farmacofórico dos IBEs ativos contra Tc e de substâncias com o núcleo 3-nitro-1,2,4-triazol que se mostraram potentes inibidoras de Tc. Especificamente, o planejamento dos novos compostos foi realizado substituindo o grupo 1,2,4-triazol pelo 3-nitro-1,2,4-triazol. Além disso, o grupo fenilbenzeno e difenileter foram incluídos devido ao fato de terem apresentado melhores resultados quando comparado ao difluorbenzeno. A rota sintética de obtenção dos derivados propostos se iniciará pela acilação de Friedel-crafts do fenilbenzeno ou difenileter com cloreto de cloroacetila, seguido de substituição com o 3-nitro-1,2,4-triazol, em seguida o intermediário será submetido à epoxidação de Corey e o epóxido será aberto com os diferentes fenolatos. A avaliação anti-Tc e os testes de citotoxicidade serão realizados pelo Centro de Pesquisas René Rachou/Fiocruz - MG. O modelo de avaliação anti-Tc é intracelular, sendo realizado em células L929. Os derivados de bifenila foram sintetizados em rendimentos satisfatórios e todos apresentaram excelente atividade anti-Tc, sendo mais ativos que o BZD. Os derivados de bifeniléter estão sendo sintetizados no momento.