Avaliação de candidatos a pró-fármacos ativados por nitro-redutase do tipo I sobre Leishmania infantumvoltar para a edição atual

Os nitroderivados foram amplamente utilizados como agentes antimicrobianos na década de 1940, mas evidências de seus efeitos tóxicos e mutagenicidade levaram a uma redução no seu uso nas décadas seguintes. Porém, com um entendimento maior do mecanismo de ação dessas substâncias, se percebeu que vários nitroderivados não são tóxicos como imaginado. Uma triagem com 700 nitroderivados realizada pelo DNDi resultou na redescoberta do fexinidazol, um nitroimidazol que tinha apresentado atividade contra Trypanosoma brucei há mais de 30 anos. O fexinidazol atualmente encontra-se em fase de testes pré-clínicos de fase II/III para tripanossomíase africana e tem demonstrado potencial como futuro tratamento para leishmaniose visceral. O alicerce que possibilitou esses avanços foi o conhecimento do papel de uma classe de enzimas conhecidas como nitro-redutases (NTRs). As NTRs do tipo I catalisam a reação de redução de nitroderivados, transferindo 2 elétrons a partir de NADH, formando hidroxiaminas. Essa classe de enzimas só está presente em procariotos e alguns eucariotos inferiores, como os tripanossomatídeos. Por sua distribuição diferenciada, as NTRs do tipo I são consideradas bons alvos para a quimioterapia. De fato, muitos nitroderivados na realidade são pró-fármacos, que dependem da redução pelas NTRs do tipo I dos seus microorganismos-alvo para serem ativadas e serem efetivas, conferindo a eles seletividade. Recentemente, foi descrita e caracterizada a NTR I em diferentes espécies de Leishmania. Também já é bem descrita a relação entre a expressão de NTR I e a susceptibilidade aos nitroderivados. Cepas de Leishmania spp. que superexpressam a NTR I são mais susceptíveis ao fexinidazol. É objetivo do presente projeto avaliar uma biblioteca de nitroderivados planejados através de técnicas de química medicinal, inicialmente como substratos para a NTR I de Leishmania infantum em ensaios enzimáticos, em seguida sua atividade leishmanicida in vitro e in vivo e, finalmente, comprovar o mecanismo de ação utilizando parasitos superexpressando a NTR I.