Avaliação dos mecanismos de regulação e do efeito do SREBP na infecção de células humanas por SARS-CoV-2voltar para a edição atual

O SARS-CoV-2, é o agente etiológico da COVID-19, doença que já acarretou a morte de milhões de pessoas no mundo, dentre elas, mais de 600 mil mortes somente no Brasil. Diante da gravidade da pandemia de COVID-19, faz-se necessário uma melhor compreensão dos mecanismos metabólicos desencadeados durante a infecção do SARS-CoV-2 em células humanas. Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que usam a maquinaria celular, sendo capazes de alterar o metabolismo do hospedeiro para atender às suas necessidades biossintéticas. Portanto, a identificação de vias metabólicas utilizadas durante a infecção viral pode levar a potenciais alvos para intervenção terapêutica. Tendo isso em vista, resultados prévios do nosso grupo já demonstraram que o SARS-CoV-2 é capaz de modular o metabolismo lipídico através do aumento da expressão de proteínas envolvidas no processo de lipogênese, como o SREBP e a DGAT-1, ocasionando um aumento da biogênese de corpúsculos lipídicos (CLs) em monócitos primários humanos. Ademais, foi observado que a modulação farmacológica dos CLs impactou na replicação viral, sugerindo, portanto, um papel importante dessa organela durante a replicação do SARS-CoV-2. Nesse contexto, nossa hipótese, é que o fator de transcrição SREBP é importante para a replicação e manutenção do SARS-CoV-2 em células humanas. Portanto, esse trabalho busca compreender melhor a correlação entre a infecção por SARS-CoV-2 e o remodelamento lipídico provocado pelo SREBP; promovendo um maior aprofundamento nos mecanismos moleculares e imunológicos deflagrados pela infecção viral, contribuindo com novas estratégias de contenção da infecção pelo SARS-CoV-2 em células humanas. Afim de avaliar o papel do SREBP durante a infecção, pneumócitos humanos do tipo II (células calu-3) foram infectados pelo SARS-CoV-2 no MOI de 0,01 por 48 horas, na presença ou na ausência do siRNAs para ambas as isoformas do SREBP (-1 e -2). Observamos que somente o bloqueio do SREBP1 reduziu a biogênese de CLs. Ao bloquear ambas as isoformas, ocorreu a redução na biogênese de CLs e na replicação viral, sugerindo a importância de ambos SREBPs para a modulação do metabolismo lipídico e da replicação viral. Uma vez que somente o bloqueio de ambos SREBPs foi eficaz na redução da replicação, nós realizamos o tratamento farmacológico com fatostatina para inibir a ativação de ambas as isoformas do SREBP. Observamos que o tratamento diminuiu a expressão de proteínas de metabolismo lipídico e da biogênese de CLs, assim como a resposta inflamatória, morte celular e a replicação viral. Dessa forma, sugerimos que o metabolismo lipídico é modulado positivamente pela infecção por SARS-CoV-2 através da ativação do fator de transcrição SREBP e sua inibição impacta no ciclo replicativo desse vírus, reduzindo a resposta inflamatória, a biogênese de CLs e a morte celular.