Planejamento e Síntese de novos derivados triazolopirimidínicos com potencial atividade contra o Plasmodium falciparumvoltar para a edição atual

Pouco investimento é destinado à pesquisa e desenvolvimento (P&D) de medicamentos para o tratamento de doenças que atingem as populações pobres nas regiões mais vulneráveis do planeta. Tratamentos inadequados para diversas doenças infecciosas e parasitárias vêm vitimando um número elevado de pessoas principalmente em países em desenvolvimento. Tratamentos inadequados para diversas doenças infecciosas e parasitárias vêm vitimando um número elevado de pessoas nestes países. A malária é uma doença negligenciada que ainda é potencialmente ameaçadora, pois é a principal causa parasitária de morbidade e mortalidade ao redor do mundo, especialmente em países em desenvolvimento com sérios problemas de custos econômicos e sociais. A malária é causada por parasitos do gênero Plasmodium, transmitida ao homem através da picada da fêmea infectada de mosquito Anopheles. Cinco espécies são responsáveis pela transmissão em seres humanos: P. falciparum, P. vivax. P. ovale, P. malariae e P. knowlesi. O P. falciparum é o mais agressivo, sendo responsável por 90 % das mortes no mundo causando maior morbimortalidade. Na infecção por P. falciparum, o paciente deve ser tratado dentro de 24 horas, pois o diagnóstico tardio pode levar ao agravamento da doença, como a malária cerebral. O P. vivax é a espécie mais disseminada, tornou-se uma preocupação de saúde pública devido à dificuldade de eliminação do parasito, pois este possui uma característica particular: a produção de hipnozoítos. Os hipnozoítos alojam-se no fígado por semanas causando recaídas no paciente, semana a meses após o início da infecção e dificultando o tratamento. O P. falciparum e P. vivax, representam mais de 95% dos casos de malária, constituindo um grave problema de saúde pública. A capacidade do Plasmodium em adquirir resistência aos antimaláricos disponíveis associada à dificuldade de desenvolver novos fármacos menos tóxicos e mais eficazes, tem sido o maior desafio para o tratamento da malária. A seleção de um alvo específico, que pode interagir com as moléculas em estudo, tem sido uma abordagem importante para o desenvolvimento de novos fármacos antimaláricos, entre eles se destaca a enzima Di-idroorotato Desidrogenase de P. falciparum (PfDHODH). A DHODH está presente em humanos (HsDHODH), porém, difere-se estruturalmente da enzima presente no parasito, devido variação na composição de aminoácidos. Acredita-se que essa diferença estrutural, seja responsável pela seletividade da enzima do parasito sobre a enzima humana. A combinação entre dois agentes farmacológicos em uma só molécula é uma estratégia emergente empregada no processo de descoberta de novos fármacos na química medicinal, denominada hibridação molecular. Neste sentido, foram planejados novos derivados com importantes grupos farmacofóricos presentes nos compostos-protótipos com estrutura química definida e atividade biológica conhecida. Tendo em vista a obtenção de candidatos a fármacos antimalariais, este projeto tem como objetivo a síntese e avaliação antiplasmódica e citotoxicidade de novos derivados potenciais contra o P. falciparum. O trabalho visa a obtenção de derivados inéditos com boa atividade antimalarial e baixa toxicidade, que posteriormente possam ser empregados na terapêutica da malária.